С начатки 1980-х годов испытание на распадаемость получило альтернативу в виде испытания на разведение таблеток, поскольку в среде фармацевтов распространилось мнение, что распадаемость не находится в прямолинейный зависимости с всасываемостью in vivo[80]. Позже практика измерения распадаемости таблеток была возобновлена, поскольку были выявлены случаи зависимости растворения таблеток от времени распадаемости[80]. Разрыхлители или дезинтегранты служат для облегчения распадаемости таблеток на отдельные частицы после введения лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт[28]. Данная группа соединений может представлять существенную роль в улучшении биодоступности действующего вещества[28]. Суть их действия заключается в том, что при вступлении в контакт с водой они способствуют разрушению спрессованной структуры таблетки и диспергированию её содержимого во внешнюю среду[28]. В зависимости от состава препарата отдельные таблетки, содержащие большое количество микрокристаллической целлюлозы, могут легко распадаться и без введения дополнительного разрыхлителя[28].
А отдельные антигистаминные средства опасно усиливают эффект гипотензивных — давление может свалиться ниже нормы, — объясняет терапевт. Для таблеток пролонгированного действия проводят испытание, подтверждающее замедленное высвобождение действующего вещества. Одну таблетку помещают в стакан, содержащий 200 мл воды при температуре от 15 до 25°С, при этом начинают выделяться пузырьки газа. Таблетка считается распавшейся или растворившейся, если после прекращения выделения пузырьков газа окрест нее или ее фрагментов, таблетка или растворилась, или диспергировалась в воде, и агломераты частиц отсутствуют. Существует огромное количество межлекарственных взаимодействий, среди которых могут быть и опасные для жизни. Например, статины (препараты, снижающие степень холестерина) и препарат с действующим веществом флуконазол (противогрибковое средство) ни в коем случае нельзя встречать вместе, так что флуконазол препятствует распаду статинов в печени. Это отчаянно опасно и может ввергнуть к увеличению концентрации статинов в крови и в результате к рабдомиолизу – разрушению мышц. Прием лекарств нужно разнести во времени, дабы интервал между их приемом составлял не менее минут.
Таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Таблетки кишечнорастворимые получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой или прессованием гранул и частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или прессованием лекарственных веществ в смеси с наполнителем, устойчивым в кислой среде. Таблетки для применения в полости рта – обыкновенно таблетки без оболочки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения действующего вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или системного действия (таблетки подъязычные, защечные, для рассасывания). Наиболее распространенным методом производства таблеток является метод прессования (прямое прессование или с применением влажного или сухого гранулирования), реже используется формование и лиофилизация. Формованные таблетки производят под низким давлением из увлажненной порошковой массы путем ее втирания в специальные формы или формовки расплавленной массы. Лиофилизированные таблетки (относятся к лекарственной форме “лиофилизаты”) производят путем лиофилизации жидкостей или гелей, содержащих действующие вещества. Таблетки, полученные способом лиофилизации, скоро растворяются, будучи помещенными в полость рта, или их растворяют в воде перед применением. Покрытые и непокрытые — содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.
Помимо этого из-за необходимости поддержания максимально возможного времени хранения и проведения эффективного прессования без потери препаратом терапевтического эффекта действующее вещество может вводиться в состав таблетки в виде солей или определённых кристаллических форм[16]. При этом известны многочисленные случаи проявления полиморфизма действующих веществ, которые изменяют лечебное действие действующего вещества и могут происходить прямо в процессе изготовления таблеток[16]. Вещества, способствующие скольжению, препятствуют прилипанию к пресс-инструменту, оказывают смазывающее действие, улучшают текучесть таблетируемых смесей. К ним относятся крахмал, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоидный), каолин, обезжиренный молочный порошок, макрогол, полисорбат, стеариновая кислота и ее кальциевая и магниевая соли, полисорбат-80, натрия лаурилсульфат и др.
Газированная вода для этих целей не подходит, так что она ухудшает всасываемость лекарств. Минеральная вода, богатая солями, тоже не наилучший вариант – ее компоненты могут реагировать с ингредиентами лекарства, снижая их эффективность. Технология изготовления таких таблеток особенная, благодаря ей они «выделяют» необходимую дозу препарата на протяжении определенного периода или отсроченно. При разрушении структуры эдакий таблетки не будет постепенного высвобождения активного компонента препарата. Вся доза поступит в организм немедленно, что может ввергнуть к непредсказуемым результатам.
Кроме того, никто и никогда не скажет, точно поведут себя под воздействием индивидуальной среды желудка каждого человека несколько фармпрепаратов, принятых вместе и сразу. В ряде случаев, например, при приеме противозачаточных препаратов, сокращение таблеток может серьезно сказаться на эффективности, а потому в инструкции обычно убирать специальный раздел, в котором рассказывается, что делать, если пациентка забыла принять препарат. При приеме лекарства два раза в сутки не рекомендуется принимать двойную дозу, если о предыдущей забыли. Например, LESBIAN PORN VIDEOS нужно было встретить утром, а вспомнили спустя четыре часа — все нормально, принимайте. Если вспомнили позже — лучше просмотреть этот прием и дальше пить, точно обычно (ввечеру того же дня и далее следующим утром). В некоторых случаях в инструкции нету никаких рекомендаций, касающихся совместимости приема пищи и лекарств, – в таких ситуациях препарат можно зачислять в любое удобное время, даже натощак, но лучше все же после еды. Каждое снадобье содержит в себе определенную дозировку действующего вещества, которая должна нагорать в организм сквозь равные промежутки времени. Жидкость необходима для того, дабы медикаменты преодолело пищевод и попало в желудок, где и начинает орудовать большинство препаратов.
Такая лекарственная фигура скрывает досадный вкус и запах составляющих, помогает пролечь спустя агрессивную среду желудка и всасываться в том отделе ЖКТ, где это необходимо. Деление таблеток в оболочке, их толчение, разжевывание приведет к тому, что эффективность препарата будет сведена к нулю. Кроме того, скрытые неприятные органолептические свойства при повреждении оболочки будут ощущаться в полной мере. Однородность дозирования определяют путём измерения содержания действующего вещества в десяти случаем отобранных из партии таблеток[71]. Стандартное уклонение фактической дозировки таблетки от заявленной производителем не должна превышать 6 %, а содержание действующего вещества должно соответствовать нормативному в пределах 15 %[70]. В случае обнаружения любых случаев, неудовлетворяющих нормативам, произведённая партия таблеток подвергается отбраковке[92]. Другим показателем, оценивающим прочность таблеток, является истираемость[72].
Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентной оболочкой (кишечнорастворимые таблетки) или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы). Все семь типов аппаратов представлены в Фармакопее США, однако отдельные из них не признаются в иных фармакопеях (например, в Японской фармакопее не допускается к применению аппарат «качающийся цилиндр»)[88]. Время проведения испытания может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от типа испытуемой таблетки и норм регулирующей испытания фармакопейной статьи[71]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением испытание проводят для подтверждения соответствия профилю растворения препарата по времени в течение нескольких интервалов[71]. В случае кишечнорастворимых таблеток испытание проводится в два этапа кислотной и щелочной (буферной) средах[90]. Для предварительной оценки биоэквивалентности дженериков к оригинальным препаратам для таблеток может делаться сравнительный тест кинетики растворения, где определяют фактор подобия воспроизведённого препарата, кой должен отрываться в интервале от 50 до 100 %[91]. В качестве вспомогательных веществ в этом процессе использовались вода или этанол, в которых до нужной консистенции разводили действующее вещество, смешанную с лактозой[52] или другими наполнителями[51]. Такие таблетки получили звание «тритурационных[англ.]»[51], и в дальнейшем нашли применение для действующих веществ, у которых использование прессования являлось недопустимым[53]. Первые известные науке сведения об использовании человечеством неких твёрдых прессованных лекарственных форм для дозирования действующего вещества представлены в папирусе Эберса (вблизи 1550 г. до н. э.), в котором описывается способ изготовления пилюль[38].
Однако, если говорок идет о приеме лекарства курсом, лучше выстроить график приема препаратов таким образом, дабы не приходилось специально пробуждаться ночью, этак ровно пришло век лакать таблетку. Совершенно точь-в-точь не нужно разламывать таблетки, которые предназначены для растворения в кишечнике. В инструкции к таким таблеткам будет указано, что они покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Она должна раствориться и выпростать содержимое именно тогда, когда препарат попадет в кишечник. Если это произойдет ранее срока, например, еще в пищеводе, то медикаменты не подействует ровно нужно, окажется бесполезным или вовсе навредит.
